.jpg)
Det er vinter og h?ysesong for ?rebetennelse. Innen de n?r skolealder, har ?tte av ti barn hatt minst én akutt ?rebetennelse. Den smertefulle betennelsen i slimhinnene i mellom?ret oppst?r helst hos de minste – hyppigst hos seks til atten m?neder gamle babyer.
"Virkningen av smalspektret antibiotika er d?rlig unders?kt".?Fernanda Petersen
Selv om legene er langt mer restriktive enn f?r, er fremdeles ?rebetennelse den vanligste ?rsaken til at norske barn f?r antibiotika. Barn under fire ?r er den gruppen i Norge som f?r mest antibiotika.
P? verdenstoppen
Vi tenker p? det som en fordel. N?r det f?rst er s?nn at et barn med ?rebetennelse m? ha antibiotika, s?rger vi i Norge for at de f?r den smalspektrete typen. Den virker bare p? noen f? arter av bakterier, i motsetning til bredspektrete som p?virker mange forskjellige bakterietyper.
I de fleste andre land i verden ville valget trolig falt p? en bredspektret. Norge er p? verdenstoppen i bruk av smalspektret penicillin. ? velge den smale framfor den brede er positivt. Siden den virker p? f?rre bakterietyper, bidrar den til ? begrense utviklingen antibiotikaresistens.?
Eller, kan vi v?re helt sikre p? det?
– Virkningen av smalspektret antibiotika er d?rlig unders?kt, erkjenner professor Fernanda Petersen p? Institutt for oral biologi ved Universitetet i Oslo.
"Etter bare fem dager med penicellin?s? vi en total forandring i babyens normalflora."
Hun leder flere internasjonale forskningsprosjekter om nettopp bruken av antibiotika og antibiotikaresistens.
– G?r vi igjennom faglitteraturen, ser vi at lite er publisert om den typen antibiotika vi bruker aller mest i Norge, og som gis til sm? barn med luftveisinfeksjoner og ?rebetennelse.
Men n? er professoren og forskergruppa hennes i ferd med ? gj?re noe med nettopp det. De har resultatene fra den f?rste unders?kelsen klar, en case-studie som gir noen viktige indikasjoner.
Vet lite om de minste
Studien begynte med en liten ett?ring, innlagt p? sykehus med akutt mellom?rebetennelse. Ingen tvil, antibiotika m?tte til. Babyen fikk den typen som gis i slike tilfeller, nemlig fenoksymetyl-penicillin – en av de mest smalspektrete som er i bruk.
Smertene forsvant, bakteriene som for?rsaket betennelsen var satt ut av spill. Men hadde medisinen ogs? andre virkninger p? det lille barnet?
– Ingen har tidligere unders?kt p? hvilken m?te penicillin endrer sammensetningen av mikrobiomet til sm? barn, det vi ofte kaller normalfloraen, sier Petersen.
"Resultatene fra case-studien v?r indikerer at smalspektret antibiotika har mer av de negative effektene vi forbinder ved bredspektret antibiotika enn det vi hittil har trodd." Fernanda Petersen
Utviklingen av mikrobiomet skjer gradvis fra f?dselen og i l?pet av de f?rste leve?rene. Det komplekse ?kosystemet av bakterier spiller en helt sentral rolle i ? holde oss friske.
Hos en ett?ring er mikrobiomet uferdig. Det samme er immunsystemet. De to henger n?ye sammen.
– Ikke bare mangler vi kunnskap om hvordan mikrobiomet p?virkes hos babyer som har f?tt penicillin. Det samme gjelder ogs? det s?kalte resistomet, p?peker Petersen.
Dette er et reservoar av resistensgener som finnes i mikrobiomet v?rt. Genene kan deles mellom forskjellige typer bakterier. En bakterie som er resistent mot antibiotika, kan lett overf?re denne egenskapen til andre og sykdomsframkallende bakterier.
Spytt og avf?ring
For ? finne svar tok forskerne pr?ver av spytt og avf?ring fra den syke babyen – f?r penicillinkuren kom i gang, rett etter at all medisin var tatt, og 25 dager etter fullf?rt behandling. Spyttet forteller om sammensetningen av bakterier i munnhulen, mens avf?ring gir en indiksjon p? forholdene i tarmen.
Hva skjedde s? i l?pet av pr?veperioden – hvilke bakterier blomstret opp og hvilke ble det f?rre av?
– Resultatene forbl?ffet oss, forteller forskerne.
Forskjellene i hvordan penicillinet virket p? bakteriemangfoldet i spyttet sammenliknet med avf?ringen, var st?rre enn de tre kollegene trodde.
Penicillinkuren p?virket i liten grad sammensetningen av bakteriefloraen i munnhulen til det lille barnet. ?n forklaring p? det kan v?re at konsentrasjonen av antibiotika i spytt blir lavere enn i tarm.
Total forandring
Resultatene fra avf?ringspr?vene viste derimot noe annet.
– Etter bare fem dager med penicellin?s? vi en total forandring i hvordan mikrobiomet var organisert. F?r penicillinkuren hadde barnet en stor mengde av den helsefremmende bakterien Bifidobacterium. Pr?vene viser at mengden gikk veldig ned n?r barnet fikk penicillin. Etter kuren ?kte den igjen, men ikke til samme niv? som f?r behandlingen, forteller Petersen.
– Samtidig s? vi at bakterier som kan gi sykdom, blomstret opp. Etter fem dagers eksponering for antibiotika var bakterier i familien Enterobacteriaceae, blitt de dominerende. Disse bakteriene opptrer normalt i tarmen hos friske mennesker. Men har du nedsatt immunforsvar, kan de gj?re deg alvorlig syk.
– Verdens helseorganisasjon har gitt nettopp disse bakteriene h?yest prioritet i kampen mot antibiotikaresistente bakterier, forteller forskeren.
Unders?kelser som er blitt gjort av bredspektret antibiotika, viser det samme forholdet mellom disse to familiene av bakterier.
– Resultatene fra case-studien v?r indikerer at smalspektret antibiotika har mer av de negative effektene vi forbinder ved bredspektret antibiotika enn det vi hittil har trodd.
"Vi s? en stor ?kning i mangfoldet av resistensgener? etter antibiotikabehandlingen."?Kjersti Stur?d
P?virker barnet
I sin jakt p? resistente gener i spytt og avf?ring, s? forskerne et tilsvarende m?nster. Reservoaret av resistensgener, resistomet, i avf?ringen var mer p?virket enn i spyttet.
– 25 dager etter siste inntak av penicillin, hadde resistomet endret seg markant. Vi s? en stor ?kning i mangfoldet av resistensgener som etter antibiotikabehandlingen, forteller stipendiat Kjersti Stur?d p? Institutt for oral biologi, som er f?rsteforfatter til forskningsartikkelen som nylig er publisert.
I starten av behandlingen fant forskerne 7 ulike antibiotikaresistente gener, p? slutten var det blitt 21.
– Vi fant fortsatt de resistensgenene vi s? ved starten, men n? s? vi alts? mange flere. Vi vet ikke hva dette kan bety for det lille barnet p? sikt. Kommer resistensgenene som kom til under kuren, til ? v?re der lenge? Det vet vi ikke, erkjenner Stur?d.
Flere resistente bakterier
Det ser alts? ut til at barnet fikk flere resistensgener.
– Vi vet at antibiotika undertrykker normalfloraen. Dermed ?pnes en nisje der andre bakterier kan komme inn – og disse bakteriene er gjerne resistente, fortsetter Fernanda Petersen.
En ett?ring har ikke etablert en normalflora som beskytter mot infeksjoner.
– Resistente mikrober hos disse sm? kan p?virke barnas utvikling av en beskyttende normalflora i oppveksten, frykter forskeren.
M? forske mer
– Det er bare ett barn med i unders?kelsen – kan den likevel fortelle oss noe?
– Vi kan ikke bekrefte noen generell hypotese med unders?kelsen v?r. Vi har gjennomf?rt studien f?rst og fremst for ? rette oppmerksomheten mot noe som b?r unders?kes mye n?rmere enn det som hittil er blitt gjort. Slike case-studier bidrar til ? generere hypoteser som hjelper oss ? designe st?rre unders?kelser, gode modeller og dyrefors?k – noe vi allerede er godt i gang med.
?
Ny teknologi akselererer jakten p? resistente bakterier
Fernanda Petersens forskergruppe har tatt i bruk ny og avansert teknologi – som de n? gj?r gratis tilgjengelig for alle.
Tekst: Trine Nickelsen
Metagenomikk er studiet av alt arvemateriale fra mikroorganismer som finnes i et bestemt milj?, som for eksempel i jord og vann, eller i kroppen v?r. N?r forskerne bruker metagenomikk trenger de ikke ? isolere og dyrke opp enkeltmikrober.?
– Dette er spesielt viktig n?r vi studerer menneskets mikrobiom, siden mye av det som finnes der, ikke lar seg dyrke i sk?ler p? et laboratorium, p?peker Fernanda Petersen.
Helt ny metode
Da hun og kollegene hadde samlet pr?vene fra den ett ?r gamle babyen med ?rebetennelse, bestemte de seg for ? bruke s?kalt full-metagenom shotgun-sekvensering.
– Da vi startet opp i 2014, fant vi ingen i Norge som brukte denne metoden – som inneb?rer ? rette skytset mot et bredt spekter av gener, uten et spesifikt m?l. De fleste studier brukte en annen teknologi, nemlig 16S, som tar utgangspunkt i ett enkelt gen, forklarer Petersen.
Det ? se p? 16S-gener gir forskerne en pekepinn om hvilken bakterie de har med ? gj?re. Men metoden sier ikke noe om alle andre gener som finnes i mikrobiomet.
Finner resistensgener
– Vi samlet alts? pr?ver av spytt og avf?ring. Vi ville se om vi kunne etablere shotgun metagenomikk for ? identifisere alle resistensgenene i barnets mikrobiom. Uheldigvis var det meste av DNA-et i spyttpr?vene barnets eget. Det var et problem, forteller Petersen.
Men etterhvert fikk de det til – med god hjelp. Norsk sekvenseringssenter p? Ullev?l universitetssykehus sekvenserte materialet, og forskerne fikk enorme mengder data som de s? skulle analysere. Her trengte de hjelp av bioinformatikken. Mange ulike strategier m?tte pr?ves, etableres og utvikles. Det var ikke enkelt.
– Til slutt fikk vi den n?dvendige kompetansen til gruppen v?r. Achal Dhariwal, som hadde erfaring med shotgun sekvenserings-analyse fra Canada, ble ansatt. Der hadde han utviklet et nettbasert verkt?y til hjelp i mikrobiom-analyser. Det heter MicrobiomAnalyst og gj?r det enklere ? analysere metagenomdata.
Tilbud til alle
Meste steg er ? gj?re verkt?yet tilgjengelig for mange flere.
– Som del av sitt PhD-prosjekt p? Institutt for oral biolgi, utarbeider Dhariwal n? et nettbasert program som gj?r det enklere for forskere som har bakgrunn fra andre disipliner enn bioinformatikk ? tolke resistomdata. Metoden og verkt?yet regner vi med ? publisere i l?pet av noen m?neder – og programmet vil v?re gratis tilgjengelig for alle.
–Med dette h?per vi at ogs? andre forskere lettere vil komme i gang med studier av resistensgenene som finnes bakteriefloraen v?r. Selv er vi i gang p? ulike pasientgrupper b?de i og utenfor Norge.