Hvert ?r d?r 10 000 nordmenn av kreft. N? utvikler forskere ved Universitetet i Oslo et dataprogram som kan hjelpe kreftlegene til ? finne den beste persontilpassete behandlingen til hver enkelt pasient. H?pet er ? kunne helbrede langt flere pasienter.
En av de vanligste kreftsykdommene med d?rlige prognoser er lungekreft. 3000 f?r denne skumle sykdommen hvert ?r. 2200 d?r.
Lungekreft tar faktisk like mange leve?r som brystkreft, prostatakreft og tarmkreft til sammen.
– Selv om behandlingen er blitt bedre, mangler vi fortsatt verkt?y for ? kunne sl? fast hva som er den beste behandlingen for den enkelte, p?peker ?slaug Helland, som b?de er professor ved UiO og kliniker for lungekreftpasienter p? Oslo universitetssykehus, Radiumhospitalet.
Noen av pasientene hennes starter behandlingen med cellegift, andre med immunterapi. Immunterapi er en moderne behandling som stimulerer kroppens eget immunforsvar til selv ? sl? tilbake kreften. Selv om mange f?r god hjelp av immunterapi, fungerer den bare for halvparten av pasientene.
– Problemet er at vi ikke vet hvem som har nytte av immunterapi. Hvis medisinen ikke virker etter to, tre kurer, pr?ver vi noe annet, slik som de klassiske cellegiftene, men da har vi allerede sl?st bort tid som kunne v?rt brukt til annen behandling. Vi trenger derfor et system som sier hva som er den beste og mest effektive behandlingen til hver enkelt pasient – og med minst mulig bivirkninger, poengterer ?slaug Helland.
Det er nettopp dette som er kongstanken til Arnoldo Frigessi, som er professor i medisinsk statistikk p? Universitetet i Oslo og som er leder b?de av Oslo Centre for Biostatistics and Epidemiology og av Big Insight, et senter for forskningsdrevet innovasjon.
Simulerer kreftbehandling
Ideen hans er ? bruke matematiske og statistiske metoder til ? utvikle et dataprogram som skal foresl? den beste kreftbehandlingen. Arnoldo Frigessi er ekspert p? ? beskrive biologiske prosesser med matematiske modeller. Han jobber tett sammen med alt fra kreftleger og patologer til molekyl?rbiologer, statistikere og matematikere.
– Dagens behandling hjelper ikke for tre av ti kreftpasienter. Kreftcellene kan dessuten bli resistente mot medisinene de f?r. Da m? medisinene byttes ut. En av l?sningene vil kanskje v?re ? gi pasienten flere kreftmedisiner samtidig? Sp?r Arnoldo Frigessi.
Akkurat dette er langt mer krevende enn man skulle tro. Tenk deg at kreftlegen har muligheten til ? velge mellom 300 ulike medisiner mot en bestemt kreftsykdom. Hvis legen skal velge den beste kombinasjonen av to ulike medisiner fra dette utvalget, f?r han s? mange som 45 000 ulike behandlingsvalg.
– Da blir mulighetene s? mange at det blir umulig for legen ? finne ut av hvilken kombinasjon av medisiner som fungerer best.
Det er ikke mulig ? teste ut alle de mulige kombinasjonene av medisiner med tradisjonelle kliniske fors?k.
I klassiske kliniske fors?k sammenlignes to pasientgrupper. Den ene f?r medisin A, den andre medisin B.
N? ?nsker legen derimot ? gi persontilpasset medisin til en pasientgruppe som bare best?r av én eneste pasient.
Da er det ikke mulig med de klassiske utpr?vingene av ulike typer behandlinger.
L?sningen til Arnoldo Frigessi er i stedet ? lage mange hundre tusen virtuelle kopier av pasienten og teste ut alle behandlingene p? en simuleringsmodell p? datamaskinen for ? finne den beste behandlingen.
Kan endre behandlingen
Lungekreftekspert ?slaug Helland mener en slik simuleringsmodell kan endre fremtidens kreftbehandling.
– Vi har stor tro p? at det kan v?re mulig ? angripe kreften fra forskjellige kanter samtidig. Da trenger vi ? vite hvilke kombinasjoner av medisiner som virker best i hvert enkelt tilfelle, sier ?slaug Helland.
Kombinasjonsmulighetene blir enda flere ved ? teste ut ulike doser og i hvilken rekkef?lge medisinene skal tas.
– Her er det uendelig med muligheter, og det er mye vi ikke kjenner til. Simuleringsmodellen kan hjelpe oss til ? sl? fast hvilken kombinasjon som er den beste behandlingen for den enkelte pasient, i stedet for ? bruke tid p? behandlinger som ikke hjelper, poengterer ?slaug Helland.
Denne simuleringsmodellen er en s?kalt multi multiskalar modell, med matematiske modeller av hva som foreg?r helt fra molekyl?rt niv? og opp til krefttumorens st?rrelse.
– Vi samler inn alle mulige data fra pasienten og kan beregne hvordan behandlingen p?virker de kjemiske og fysiske reaksjonene i millioner av ulike celler. Vi kan da simulere hvordan kreften ville ha utviklet seg med alle de forskjellige terapiene. Maskiner jobber fort. M?let v?rt er at vi kanskje kan teste ut hundre tusen ulike behandlinger i l?pet av en natt og s? si hvilke ti medisineringer som fungerer best, p?peker Arnoldo Frigessi.
For ? klare dette m? forskerne beskrive matematisk hvordan kreftklumpen fungerer, hvor mange celler den best?r av, hvor tett kreftcellene ligger og hvor blod?rene er. De har ogs? beskrevet energibalansen og de kjemiske og fysiske reaksjonene i cellene.
Datagrunnlaget deres er blant annet genanalyser, svulsten og diagnostiske bilder.
– Vi kan da bruke den matematiske modellen til ? beskrive tilstanden til kreftcellene de tolv neste ukene, mens vi bombarderer dem med ulike medikamenter. Noen medisiner kan bare drepe cellen i det ?yeblikket den deler seg og blir til to. Vi beskriver hvordan hver enkelt celle lever, utvikler, deler seg og d?r. Vi m? ogs? beregne hvor mye medisin som skal til for ? drepe cellene og sannsynligheten for at dette skal skje.
Oksygen til kreftcellene
Forskerne modellerer ogs? hvordan cellene snakker sammen, hvordan blod?rene vokser og d?r og hvordan oksygenet fordeles i vevet.
Blodet tar med seg oksygen til kreftcellene. Hvis oksygentilf?rselen stopper opp, kan kreftsvulsten d?.
– Cellene trenger oksygen for ? puste. Hvis cellene ikke f?r nok oksygen, er de i tr?bbel. Den matematiske modellen v?r forklarer hvordan cellene klarer seg avhengig av oksygenmengden, forteller Arnoldo Frigessi.
Det er ikke mulig ? l?se alle ideene i den f?rste simuleringsmodellen. De m? bygge den opp bit for bit. En vesentlig del i den f?rste modellen er nettopp ? simulere hva som skal til for ? ta bort blodtilf?rselen til kreftsvulsten.
Noen av simuleringene viser at kreften blusser opp igjen.
– Det kan skyldes at medisinen ble gitt for sjelden eller p? feil tidspunkt.
Kreften trenger mye blod for ? vokse. For ? f? det blodet de trenger, produserer kreftcellene et spesielt protein som gir beskjed om hvor blod?rene skal g?. Modellen deres m? derfor ogs? ta hensyn til hvordan mengden av dette spesielle proteinet endrer seg. Her er det en delikat balansegang.
– Hvis blod?rene ?delegges, kommer ikke cellegiften frem til kreftcellene.
Medisinene f?lger blod?rene og m? forlate ?rene der kreftcellene er. Programmet beskriver hvor mye medisiner som lekker ut fra blod?rene og n?r det skjer.
– Dette varierer fra pasient til pasient og m? derfor unders?kes f?r simuleringene kan kj?res.
Unders?kelsen er enkel. Pasienten tar et kontrastmiddel. Da er det mulig ? studere hvor fort
kontrastmiddelet lekker ut av blod?rene p? en MR-unders?kelse.
Uheldigvis ligger informasjonen godt gjemt i de enormt store datamengdene fra MR-unders?kelsen. Arnoldo Frigessi m? derfor utvikle statistiske metoder for ? kunne finne ut av hvor fort blod?rene til den enkelte lekker ut medisiner.
Numerisk paradis
Simuleringsmodellen er fullstappet av b?de stokastiske modeller, som beskriver tilfeldigheter, multiskalare modeller, som gir en matematisk beskrivelse av hvordan kreften utvikler seg i ulike dimensjoner, og sist, men ikke minst: partielle differensialligninger som beskriver utviklingen i tid og rom.
Simuleringene m? kj?res flere hundre tusen ganger. Da er det viktig ? optimere programmet slik at de kj?res raskest mulig.
Her kommer numerikerne inn. Numerikere er eksperter p? ? l?se matematiske problemstillinger p? datamaskinen. Her har Arnoldo Frigessi tauet inn sjefforsker Marie Rognes p? Simulasenteret.
Med ekspertisen hennes kan ligningene l?ses mange hundre ganger raskere. Da er det mulig ? simulere langt st?rre deler av kreftsvulsten uten ? tape tid.
– Vi simulerer hvordan kreftsvulsten utvikler seg hver halve time. Numerisk sett er det uforsvarlig ? gj?re det sjeldnere. Da blir beregningene un?yaktige. For hver tidsenhet m? det gj?res en rekke beregninger. Og simuleringene m? gjennomf?res for alle de ulike forslagene til hver enkelt kreftbehandling, forteller Marie Rognes.
Hun har tatt to store grep for ? optimalisere programmet.
Det ene er ? lage en kode som langt raskere gjetter rett l?sning. Det andre som hun etter hvert skal jobbe med, er ? programmere koden slik at simuleringene kan kj?res parallelt p? en tungregnemaskin med tusenvis av dataprosessorer samtidig.
Testet p? brystkreft
Simuleringsmodellen er i f?rste runde testet ut p? pasienter med brystkreft. Det finnes en rekke ulike typer brystkreft.
3500 f?r brystkreft hvert ?r. Ni av ti overlever.
Fra Ullev?l sykehus/Radiumhospitalet har forskerne f?tt detaljerte data om hvordan det gikk med fire pasienter med brystkreft som allerede var behandlet.
– Simuleringsprogrammet kom frem til de samme resultatene om hvordan kreften utviklet seg.
Det betyr at simuleringene deres stemte overens med virkeligheten.
I simuleringene deres har de forel?pig bare modellert effekten til to typer cellegift.
– Vi m? ha med alle de cellegiftene som blir brukt. De fungerer alle forskjellig, sier Frigessi.
Brystkreft kan deles inn i to hovedkategorier: Kreftceller med og uten ?strogen-reseptorer. Cellene med ?strogen-reseptorer er lettest ? stoppe ved ? blokkere reseptoren. Den andre gruppen er vanskeligere. Cellegift fungerer bra p? de cellene som deler seg fort, men noen f?r dessverre sykdommen tilbake.
Klinikerne har retningslinjer for hvordan de kan behandle brystkreft, avhengig av hvordan cellene ser ut og hva slags reseptorer de har.
– Disse retningslinjene bygger p? mange ?rs erfaring og kunnskap fra kliniske studier.? Mulighetene for hvilken behandling som skal velges, er mange. F?r vi g?r og kaster oss over alle de medisinske kombinasjonene utenfor retningslinjene, finnes det fortsatt nisjer innenfor disse som vi kan studere n?rmere, sier professor Vessela Kristensen ved Universitetet i Oslo. Hun er en av landets fremste forskere innen brystkreft.
Hun sier at det er viktig ? ta knekken p? alle kreftcellene. Det holder ikke ? ta knekken p? brorparten av dem.
– De f? gjenv?rende kreftcellene er de farlige. Poenget er derfor ? ha en matematisk modell for de pasientene der behandlingen ikke fungerer. Selv om de fleste overlever brystkreft, som er den hyppigste kreftformen hos kvinner, utgj?r den lille prosentandelen som f?r tilbakefall, likevel mange kvinner, poengterer Vessela Kristensen.
Skeptisk
Overlege Olav Engebr?ten, som er med som ekspert i prosjektet, er skeptisk til om simuleringene kan bedre behandlingen p? kort sikt. Han er kliniker og en av de fremste ekspertene i behandling av brystkreft p? Oslo universitetssykehus.
– Ideen er spennende. Den kan v?re interessant p? sikt, men problemet er den store variasjonen som kreftsykdommer utgj?r i seg selv. Varemerket for kreft er variasjon og ustabilitet. Systemene m? bli gode nok til ? plukke ut de medikamentene som virker eller ikke virker ut ifra egenskapene i svulsten, p?peker Olav Engebr?ten.
Noen pasientgrupper f?r m?lrettet behandling. Andre ikke. Blant dem som ikke f?r m?lrettet behandling, finnes det sju til ?tte ulike standardbehandlinger.
– Noen standardkombinasjoner er godt utpr?vd, sier Olav Engebr?ten.
Han er spesielt skeptisk til ? m?tte forholde seg til et dataprogram som skal foresl? en optimal kombinasjon av medisiner som ikke er blitt testet ut f?r.
– Det ? kombinere og justere medisiner er sv?rt krevende. Mange av dem virker p? beinmargen og annet vev. I klinikken kombinerer vi vanligvis ikke medisiner f?r virkningen er godt utpr?vd. N?r vi doserer medisin til en pasient, m? vi vite om pasienten t?ler behandlingen. Normalvevet m? overleve, sier han og legger til:
– Vi vil alltid oppleve at pasienter d?r av sykdommen. Vi kan ikke kurere alle, men det er ekstra viktig at vi gj?r hva vi kan for at pasientene ikke skal d? av selve behandlingen. Vi kan ikke kaste forsvarligheten over bord.
Han er ogs? skeptisk til dagens simuleringsmodell av blod?rene i kreftsvulsten.
– Denne modellen er en forenkling av virkeligheten. Alle antakelsene holder ikke. Vi trenger dessuten mer data, p?peker Engebr?ten. Han legger likevel til at simuleringene p? sikt kan v?re interessante for de pasientene som ikke drar nytte av dagens behandling.
Overlevelsen for pasienter med brystkreft er opp mot 90 prosent. Derimot er prognosene d?rlige for dem med omfattende sykdom, slik som spredning til lymfeknutene.
– Jo d?rligere prognoser for overlevelse, desto st?rre potensial har simuleringsmodellen. Da vil vi kanskje kunne redde flere liv p? sikt. Det hadde derfor v?rt fantastisk ? ha et slikt simuleringsverkt?y som kunne hjelpe oss ? velge rett behandling for slike pasienter, poengterer Engebr?ten.
Arnoldo Frigessi setter pris p? skepsisen fra klinikerne.
– Jeg er glad for at klinikerne er skeptiske. Det hjelper oss til ? forbedre modellene slik at de kan bli mer realistiske. Jeg tror at simuleringer en dag vil bli en del av den kliniske praksisen, men vi er ikke der enn?, forteller Frigessi.
?slaug Helland er ikke like kritisk som Olav Engebr?ten. Hun mener det kan v?re interessant ? simulere blod?rer.
– Selv om det er naturlig ? tenke seg at vi drep er en svulst ved ? ta bort blodtilf?rselen, har resultatene for denne strategien v?rt varierende. Vi kan likevel bruke simuleringene til ? vise hvem som kan ha nytte av denne behandlingen, h?per ?slaug Helland.
Vessela Kristensen poengterer at visse behandlinger ?delegger dannelsen av blod?rer.
– Simulering av blod?rene er likevel bare en av de mange tingene som er med i simuleringsmodellen. Antall blod?rer er lett ? m?le. Vi pr?ver derfor ? simulere hvilken effekt det har ? bekjempe kreft ved ? ?delegge blod?rer.
Hun mener modellen kan vise en sammenheng med blod?rene som man tidligere ikke har visst om, og legger til:
– Forel?pig simulerer vi bare en liten del av virkeligheten. Simuleringsmodellen kan likevel endre den fremtidige kreftbehandlingen. Den medisinske behandlingen er basert p? erfaring.
Denne erfaringen tar det lang tid ? opparbeide. Noen ganger fungerer den ikke. Simuleringsmodellen kan akselerere denne prosessen, mener Vessela Kristensen.
For hele poenget hennes er kort oppsummert:
– N? trenger vi ikke vente p? at generasjoner skal d? for ? samle opp nok erfaring. De matematiske modellene kan finne essensen i alle erfaringene og konkludere raskere. Vi sparer derfor b?de tid og liv med disse modellene. De kan forbedre dagens praksis, mener Vessela Kristensen.
Musemodell
N?r simuleringsprogrammet har kommet med forslagene sine, kan kreftlegene dobbeltsjekke
behandlingen p? laboratoriet f?r pasienten blir medisinert.
– En mulighet er ? ta biter av svulsten i ulike kar og teste om kreftcellene d?r med de ulike kombinasjonene av medikamenter, forteller lungekreftspesialist ?slaug Helland.
En annen mulighet er ? teste ut den foresl?tte behandlingen p? mus eller i sebrafisk. Da tas noen celler fra svulsten og settes inn i fors?ksdyrene, som f?r hver sin behandling.
I USA finnes det allerede klinikker som tester ut svulsten i mus og pr?ver ? behandle musene med ulike typer behandlinger. Metoden har likevel sine svakheter:
– Ikke alle svulster gror i mus, det g?r med mange mus i fors?kene, og metoden er veldig dyr, forteller Vessela Kristensen.
Sannsynligheten
Arnoldo Frigessi presiserer at simuleringsmodellen ikke vil kunne gi et hundre prosent sikkert resultat.
– Men legen skal f? svar fra programmet om resultatet er 80 eller 40 prosent sikkert. Det utgj?r en forskjell. Programmet m? kunne si at resultatet er usikkert fordi noen parametere, slik som mengden medisiner som lekker ut av blod?rene, er usikre. Jeg mener derfor at det er viktig ? tallfeste usikkerheten. Programmet m? dessuten kunne si om behandlingen av en pasient vil bli lett eller vanskelig, p?peker Frigessi.
Legemiddelverket
Til syvende og sist m? klinikerne ha tillit til simuleringsprogrammet.
– Ingen leger t?r bruke de anbefalte kombinasjonsbehandlingene n?r ingen har gjort det f?r. Legene m? ha tillit til algoritmen. Sp?rsm?let mitt er hvordan legene skal kunne f? tillit til disse algoritmene.
Tanken hans er at algoritmene i simuleringsprogrammet m? godkjennes av myndighetene f?r de tas i bruk.
– Ettersom den anbefalte kombinasjonen av medisiner er spesialtilpasset den enkelte pasient, m? legemiddelverket godkjenne algoritmene til terapien og ikke terapien i seg selv. Kanskje simuleringsprogrammet v?rt kan bli godkjent for hver enkelt sykdom, slik som brystkreft og lungekreft, h?per Frigessi.
?