I en japansk hage et sted i Spania, omgitt av vakre formklipte tr?r og busker, rennende vann og runde steiner med mose p?, sitter noen eldre mennesker og sm?prater med hverandre i skyggen fra tr?rne. Men som kanskje, om de bare hadde kunnet, heller ville g?tt den snirklete veien gjennom hagen, ?livets sti?, til enden, satt seg ned p? benken der, for s? med glede ? tenke tilbake p? et langt og godt liv.
Men minnet om livet de har levd er nesten helt borte. Disse menneskene er ikke bare svekket av alderdom; noe bestemt har skjedd med viktige funksjoner i hjernen deres.
Inntil den fredelige hagen, ligger husene der de bor; noen fasjonable bygninger i minimalistisk japansk arkitektur. Dette er Alzheimer-klinikken Fundación Centro de Investigación Enfermedades Neurológicas (CIEN), donert av den spanske dronning Sofia.
– Tilv?relsen her er preget av mye lys og mye stimulering. Ja, pasientene f?r rett og slett den beste behandlingen og oppf?lgingen de kunne ?nske seg. N?r de blir d?rligere, kommer de inn i mer avskjermede avdelinger og f?r spesialbehandling. Alt er nydelig lagt opp, kvaliteten p? det kliniske er sv?rt h?y. Det er interessant at mange Alzheimer-pasientene lever lenger her enn andre steder, sier Tone T?njum, som er professor i medisin p? Universitetet i Oslo og overlege ved Mikrobiologisk avdeling p? Oslo universitetssykehus, Rikshospitalet.
I Spania, akkurat som i Norge og over det meste av verden, ?ker antallet som rammes av Alzheimers sykdom, raskt. I Norge har omkring 60 000 sykdommen. Alzheimer er den hurtigst voksende d?ds?rsak i den vestlige verden.
Det eneste forsvaret mot sykdommen, er ? unng? ? f? den. Noen kur finnes ikke.
?delegger hjernen
Hva har s? Alzheimers sykdom gjort med de gamle i hagen, og de nesten 50 millioner menneskene omkring i verden som er rammet – slik at de ikke lenger husker ting, ikke greier ? orientere seg, ikke kan uttrykke seg som f?r, eller helt forst? det som sies. Og som har gjort at de kan f? hallusinasjoner og vrangforestillinger, og etter hvert bli helt avhengige av stell. Sykdommen vil til sist, om de ikke d?r av andre ting i mellomtiden, ta livet deres.
– Alzheimers sykdom ?delegger hjernen. Nerveceller forandres og d?r. Det starter i de delene av hjernen som er viktige for stedsans og hukommelse, men etter hvert d?r celler ogs? i andre deler. Gradvis mister hjernen funksjoner og blir mindre. Tapet av hjerneceller f?rer ogs? til at andre systemer i kroppen slutter ? fungere.
Hvorfor dette skjer, har forskerne enn? ikke det hele og fulle svaret p?. Men de vet hva som ?ker sannsynligheten: Alder, f?rst og fremst. Nesten alle som f?r sykdommen, er 65 ?r og eldre. Dernest finnes det en genetisk s?rbarhetsfaktor, og kombinasjonen av disse to er viktig. Ogs? yngre helt ned i 35-?rsalderen kan rammes, men da av en sjelden, arvelig variant.
Men hva er det egentlig som skjer i hjernen n?r nerveceller forsvinner?
De fleste forskere peker p? s?kalt proteinplakk og nervecellefloker, som blokkerer kommunikasjonen mellom nerveceller og bryter av de prosessene som cellene trenger for ? overleve.
– I og mellom nervecellene i hjernen dannes plakk som er giftige for hjernecellene. Beta amyloid, som plakket stort sett best?r av, er et vanlig protein, men hos folk med Alzheimers sykdom har proteinet f?tt feil struktur og klumper seg sammen, og hjernen greier ikke ? kvitte seg med det. Isteden hoper det seg opp, og en betennelse oppst?r som skader nervecellene, forklarer T?njum.
Inne i hjernecellene vil ogs? tr?dene som holder cellestrukturen sammen, begynne ? tvinne seg sammen og rundt hverandre og danne n?ster. Antakelig d?r cellen n?r denne tvinningen n?r et maksimum.
Ekstremt energibehov
Tone T?njum har forsket p? hjernen i mange ?r og ledet tidligere et av Universitetet i Oslos sentre for fremragende forskning, Senter for molekyl?rbiologi og nevrovitenskap – som s? p? mekanismene som forhindrer nevrologiske sykdommer og aldring av hjernen. N? er hun gruppeleder for Enhet for genomdynamikk og leder for UiO-noden av NORBRAIN, som er et nasjonalt infrastrukturprosjekt for nevrovitenskapelig forskning. Hva er spesielt med hjernen sammenliknet med andre organer i kroppen? Sv?rt mye, selvsagt, men noe av det viktigste er det voldsomme behovet for energi.
– Kroppen v?r veier kanskje 60 til 80 kg, hjernen bare 1,5 kg. Av alt blodet hjertet pumper ut i kroppen, ender hele 20 prosent i hjernen, selv om den bare utgj?r rundt to prosent av kroppsvekten. Bare tenk p? hvor mye blod musklene v?re alene trenger, bemerker T?njum.
Glukose, eller sukker, er en viktig energikilde for alle celler og vev i kroppen, og fungerer normalt som hovedenergikilde for hjernen. Den er derfor helt avhengig av en jevn tilf?rsel av glukose fra blodet. – Hjernens forbruk i hvile er hele 60 prosent av kroppens glukose. Det er helt enormt!
Kraftverkene
Hva er det som omsetter all denne glukosen til energi? Det er mitokondriene, kroppens sm? og iherdige kraftverk. De finnes inne i cellene. I en hudcelle er det ganske f? av dem, i en muskelcelle eller en hjernecelle, flere tusen.
– Mitokondrier er sm? energipakker. Her foreg?r den aerobe celle?ndingen: Maten vi spiser, overf?res fra ford?yelsessystemet til blodet, tas inn i cellene for til sist ? ende opp i mitokondriene, hvor den blir ?brent opp?. Dette frigj?r energi, men i en form som ikke kan brukes. Mitokondriene lagrer derfor energien i den kjemiske forbindelsen adenosintrifosfat, forkortet ATP. Dette er en slags felles energivaluta som inng?r i alle kroppens celler. Det er beregnet at hvert ATP-molekyl i kroppen i gjennomsnitt bygges opp og brytes ned rundt 2500 ganger i d?gnet.
– Til dette har mitokondriene elektrontransportkjeden. Dette er et enzymsystem som produserer energi og forbruker oksygen i cellene – et sv?rt effektivt system, forteller T?njum. Prosessene her er kompliserte, men i all hovedsak skjer dette:
Elektroner flyter gjennom fire store proteinkomplekser, p? samme m?te som n?r elektroner str?mmer gjennom elektriske ledninger. Disse sitter i mitokondrienes innermembran. Elektronene frigj?res gjennom nedbryting av molekyler fra n?ringsstoffer. Noen spesielle molekyler har f?tt oppgaven med ? frakte elektronene til elektrontransportkjeden og mellom proteinkompleksene i kjeden. Flyten av elektroner gjennom kjeden gir s?kalte redoksreaksjoner som frigj?r kjemisk energi i form av ATP.
Mitokondriene er ekstremt viktige for hjernens celler, siden hjernen krever s? store mengder energi. Det skulle vel ikke v?re noe her som svikter, og som f?rer til Alzheimer? – Vi har sv?rt god grunn til ? tro nettopp det. Allerede n? peker flere av v?re forskningsresultater i den retningen, avsl?rer forskeren.
– Aggregater av amyloid hoper seg opp og forstyrrer den mitokondrielle funksjonen i hjerneceller hos pasienter med Alzheimers sykdom.
Hun og kolleger ved Enhet for genomdynamikk er med i et nordisk forsknings澳门葡京手机版app下载. De er n? i full gang med ? unders?ke hvordan endringer i mitokondriene i hjernecellene kan bidra til hjernesykdommen.
Hva er det s? som kan g? galt – n?rmere bestemt?
Genererer skader
N?r de sm? kraftverkene lager den livsviktige energien til hjernen, oppst?r ogs? noen u?nskede bivirkninger, som i siste instans kan true det samme livet: Det dannes avfallsstoffer, som kan hope seg opp.
– Ved forbrenning i mitokondriene dannes frie radikaler og s?kalt oksidativt stress. Dette kan skade de store molekylene i cellen; proteiner, fett og DNA. I hver enkelt celle kan det skje opp mot hundre tusen skader p? arvestoffet – hvert eneste d?gn.
Det g?r ikke bra hvis dette ikke blir h?ndtert. Men det blir det, heldigvis. Cellene reparerer skadene kontinuerlig. Cellene i hjernen, i motsetning til celler i andre deler av kroppen, deler seg ikke. N?r vi blir f?dt, har de aller fleste nervecellene gjennomg?tt sin siste celledeling. Derfor m? DNA-reparasjonen v?re spesielt effektiv nettopp i hjernen.
De fleste skader blir alts? reparert. Mekanismene cellene tar i bruk, er temmelig avanserte: Ulike ‘reparasjonsspor’ tar for seg ulike typer DNA-skader. I hvert spor arbeider flere proteiner sammen om ? fullf?re oppgaven. De vanligste skadene reparerer cellene p? denne m?ten: En skadet base – DNA-molekylets byggestein – registreres, klippes ut og blir erstattet. Det skjer via en mekanisme som kalles baseutkuttingsreparasjon.
– Vi studerer denne mekanismen – som er viktigst mot skader som oppst?r ved oksidativt stress. Vi sammenlikner med andre reparasjonsspor.
Forskernes hypotese, som de n? tester, er at ufullstendig DNA-reparasjon f?rer til ?kt oksidativt stress, som igjen f?rer til at mitokondriene ikke fungerer som de skal. Dette mener de er helt grunnleggende, molekyl?re mekanismer ved Alzheimers sykdom.
– Det vi gj?r i v?rt forskningsprosjekt, nemlig ? koble DNA-reparasjon med mitokondriefunksjon i hjernevev fra mennesker, har aldri f?r v?rt gjort, forteller T?njum.
Mitokondriene har eget DNA
Arvestoffet v?rt finnes inne i kjernen i hver eneste celle i kroppen. Men arvestoff finnes ogs? andre steder: Mitokondriene har sitt eget, unike DNA, som riktignok er langt, langt mindre enn det enorme menneskegenomet. Helt inn til disse sm? organellene har likestillingen enn? ikke kommet: Mitokondriene v?re arver vi bare fra mor.
Arvestoffet hos mitokondriene er ?byggeplan? for 13 av de proteinene som inng?r i elektrontransportkjeden, og som alts? er sv?rt viktige for ? produsere den energien cellene trenger. Resten kodes av gener som finnes i DNA i cellekjernen.
– Sykdommer, som Alzheimers sykdom, kan skyldes mutasjoner, alts? genendringer. Dette kan oppst? i gener som sitter i cellekjernen, men som har med elektrontransportkjeden i mitokondriene ? gj?re, eller med vedlikeholdet av mitokondrie-DNA. Mutasjoner kan ogs? oppst? i selve mitokondrienes DNA, p?peker T?njum.
Frie radikaler (ROS) kan v?re en av ?rsakene til mutasjoner i mitokondrie-DNA. Da kan en farlig syklus oppst?: en skadet mitokondrie greier ikke ? produsere nok energi, noe som igjen f?rer til enda flere fire radikaler og mer skade i mitokondrie-DNA.
Forskere har funnet ut at det er en sammenheng mellom mitokondriene og opphoping av plakk i hjernen. For ? forhindre at plakk blir dannet, m? mitokondriene fungere normalt. Proteiner i cellenes mitokondrier kan ha betydning.
– Vi vil finne ut hvordan mitokondriene virker n?r alt er som det skal, og hvordan de virker n?r for eksempel plakk hoper seg opp og gir betennelse, som ved Alzheimers sykdom.
En hel verden leter n? etter medisiner som effektivt kan bremse eller kurere Alzheimers sykdom.
– Jo mer vi vet om de molekyl?re mekanismene bak sykdommen, dess bedre st?r vi rustet til ? behandle den. Da er det viktig ? finne ut n?r sykdommen oppst?r: Hva skyldes sviktende DNA-reparasjon? Og hva skyldes sviktende mitokondrieaktivitet? Basert p? de forel?pige resultatene v?re, er det grunn til ? tro at viktige bidrag til Alzheimers sykdom i stor grad skyldes at mitokondriene ikke fungerer som de skal.
Hos de ulike undergruppene av pasienter med sykdomme, kan mitokondriedefekter ha mer eller mindre ? si; her er det kanskje mer en defekt i DNA-reparasjon, mens der er det mer mitokondriell dysfunksjon.
– Det vi vil med framtidens medisin, og ikke minst med personlig medisin, er jo nettopp ? forst? hvordan arvematerialet v?rt predisponerer oss for ? havne i den ene eller den andre undergruppen.
Ogs? biokjemiske prosesser begynner ? g? galt, fordi stoffer hoper seg opp og danner en unormal kjemi, der noen stoffer er skadelige, som frie radikaler og giftstoffer, som amyloid plakk. Dette kan s? generere betennelse og cellul?r dysfunksjon. Forskerne skal se n?rmere p? n?kkelmolekyler. Hvordan er det med disse?
– Vi studerer hvordan cellene reparerer skade p? arvestoffet. Denne mekanismen har fundamental betydning, poengterer T?njum.
Ferskt hjernevev
N? ?nsker forskerne ? g? dypere inn i ?rsaken til Alzheimers sykdom. For hvorfor den oppst?r, vet ingen sikkert, til tross for at det forskes intenst p? sykdommen verden over.
Forskerne har noen metoder som kan l?re dem en del, som genmanipulerte mus og cellelinjer. – Men mus er ikke sm? mennesker og har derfor sine begrensninger, bemerker forskeren.
Det er n? vi skal tilbake til Alzheimer-klinikken i Spania. Kloss inntil den fredelige, japanske hagen og huset der pasientene bor, ligger en bygning rikt utstyrt med maskiner beregnet for diagnostikk. Her blir det tatt MR-bilder av pasientenes hjerne underveis i sykdomsforl?pet.
– Bildene tas regelmessig, og p? denne m?ten l?rer forskerne seg ekstremt mye om den enkelte pasient over tid. Informasjonen bruker de i neste omgang til ? teste ut behandlinger som kanskje kan forsinke utviklingen av sykdommen, forteller professoren.
N?r pasientene d?r, g?r det aldri mer enn tre timer, s? tas hjernen ut. Dette er n?ye avtalt med de p?r?rende p? forh?nd, og gj?res p? en verdig og fin m?te. Ogs? hjernen fra d?de pasienter som ikke har hatt Alzheimer, blir h?stet, og gir forskerne det n?dvendige kontrollmaterialet. Pr?ver fra forskjellige deler av hjernen snittes og fryses umiddelbart ned. Vev blir s? sendt til Oslo. Biter av syke og friske hjerner fra mennesker.
Molekyl for molekyl
Apollon m?ter Tone T?njum i det nye tilbygget til Domus Medica, rett nedenfor Rikshospitalet. De store glassfasadene, og den vakre rotunden, s?rger for lys og luft. Her holder forskningsmilj?et hennes til, med tverrfaglig og internasjonal kompetanse, laboratorier og topp moderne utstyr.
– Forskerne ved klinikken i Spania ?nsker virkelig ? 澳门葡京手机版app下载e med oss. De har sett p? avbildninger med MR og kjenner sykehistorien til hver enkelt pasient inng?ende og over lang tid. Dette er verdifullt for oss. Men vi kan gj?re noe mer, forteller T?njum, vi kan studere hjernebitene p? en enest?ende m?te.
Til det, bruker forskerne massespektrometri. Da kan de bestemme massen og strukturen til hvert enkelt molekyl i en pr?ve. I alle celler hos mennesker og dyr er de grunnleggende livsprosessene knyttet til proteiner. Hva slags egenskaper et protein har, avhenger i sin tur av molekylstrukturen. Samlet kalles proteinavtrykket for et proteom.
– N?r vevet kommer hit til oss, er det f?rste vi gj?r ? skille ut proteinmolekylene, det vil si ? anrike, rense og konsentrere dem. I et massespektrometer blir s? hjernevevet fra Spania bombardert av elektroner med h?y energi, slik at proteinene ioniseres og deles opp i mindre fragmenter, f?r de skilles fra hverandre og registreres. Da kan vi se profilen til proteinene fra hjernen og bestemme type og mengde, molekyl for molekyl. Deretter blir de identifisert og sammenholdt med hva som kodes for av arvematerialet generelt. Vi kan sammenlikne hjernedeler, og vi kan sammenlikne friske og syke hjerner.
– Da kan vi se om proteinene fra det syke hjernevevet samler seg i klynger, og om proteinene fra det friske hjernevevet gj?r det samme. Er det opphopning av noe? Er det noen som er annerledes? Vi vil kunne se om det er forskjell mellom hjernedeler, og mellom friske og syke hjernedeler.
– Vi har sett tydelige forskjeller. Noen proteiner er nedregulert og noen er oppregulert. For eksempel har vi sett at det er mindre beskyttelse mot oksidativt stress i Alzheimer-hjernen. Da klarer ikke hjernen ? beskytte seg, og det kan v?re tegn p? at mitokondriene ikke fungerer.
– Vi renser ogs? ut mitokondriene og ser p? hvordan de er sammensatt. Ved mikroskopi kan vi se hvordan mitokondriene er fordelt ut i hver hjernecelle. Ved ? sammenlikne friske og syke, kan vi studere i hvilken grad det er defekter i mitokondriene som for?rsaker sykdommen.
– Hjernevevet fra Spania er et h?ykvalitetsmateriale, og n?r vi kombinerer dette med detaljert, molekyl?r analyse – slik vi gj?r – ja, da kan vi l?re enormt mye om hjernen – om hippocampus – hukommelsessenteret i hjernen, som rammes f?rst og hardest ved Alzheimers sykdom. Massespektrometri er en helt utrolig m?te ? kunne oppdage helt nye ting p?, understreker T?njum.
Kan skyldes sopp
Alzheimers sykdom er ikke en famili?r, men en sporadisk sykdom. Det betyr i prinsippet at hvem som helst kan rammes. Likevel er det slik at noen mennesker er genetisk predisponert for ? f? den. Det betyr at om visse trekk ved milj?et er til stede, s? kan sykdom oppst?.
– Vi tror at ting i omgivelsene v?re kan utl?se Alzheimer.
I det nye mitokondrieprosjektet skal T?njum og kollegene se n?rmere p? luktelappen i hjernen.
– Du vet, det er nesen v?r som virkelig er i kontakt med milj?et. Vi kan puste inn sm? mikrober som er i luften. Forbindelsen fra nese til hjerne er ganske direkte: Nervene i nesen g?r rett inn i luktelappen og videre inn til hjernebarken i tinninglappen og hippocampus. Og nettopp her er det Alzheimers sykdom starter.
– Det f?rste tegnet p? sykdommen er ikke at hukommelsen svekkes, men at luktesansen forsvinner, p?peker T?njum. Hjerneforandringene begynner 15–20 ?r f?r hukommelsen svikter. Hjernen har en enorm reservekapasitet, og derfor kan vi miste et stort antall hjerneceller f?r det merkes klinisk.
Forskerne lurer p? om det ogs? kan v?re andre utl?sende faktorer.
– V?re spanske kolleger har oppdaget at det i en Alzheimer-hjerne finnes sm?partikler fra sopp. Vi jobber med mikrobiologi i bred forstand, s? dette er noe vi skal unders?ke sv?rt n?ye. Soppen kan komme inn i hjernen via luktenerven. Det er ekstremt interessant.
– Det er blitt foresl?tt at Chlamydophelia pneumoniae, alts? bakterien som kan gi luftveisinfeksjon, kan utl?se Alzheimer. Og at ogs? prioner, som er smittestoffer som kun best?r av proteiner, samt soppen Candida, har antigener som kan utl?se en Alzheimer-reaksjon hos genetisk predisponerte personer, forteller Tone T?njum.
For 2 milliarder ?r siden:
Da mitokondriene var bakterier
De livsviktige sm? kraftverkene i cellene v?re, var trolig en gang en bakterie.
For om lag 4,6 milliarder ?r siden ble Jorda til, og knapt en milliard ?r senere oppstod liv. Alt levende p? den tiden var mikroskopisk: Bakterier og andre encellede organismer. Til forskjell fra cellene v?re, hadde ikke disse sm? skapningene cellekjerne og regnes derfor med i gruppen av prokaryote celler (av gresk: ?f?r kjerne?). Disse cellene samler arvestoffet sitt i et ringformet kromosom som flyter fritt rundt i cellen. Og slik var det i én til to milliarder ?r: Jorda var bebodd kun av mikroorganismer med prokaryote celler.
Men s? skjedde det noe. For om lag to milliarder ?r siden begynte noen av disse cellene ? endre seg, og ble til forl?perne for de eukaryote cellene (av gresk: ?ekte kjerne?). Det skulle samtidig bli starten p? reisen mot det vi framfor alt forbinder med liv, nemlig planter, dyr og mennesker. De eukaryote cellene er mye st?rre og mer avansert enn de prokaryote. Forholdet mellom de to er blitt framstilt som forholdet mellom en rob?t og et hangarskip.
Men hvordan oppstod s? ?hangarskipet?, den moderne cellen? En godt underbygd og allment akseptert teori, forklarer dette – den s?kalte endosymbiose-teorien. (gr. endon – innen; sym – sammen; biosis – liv).
Eukaryoter har noe som bakteriene ikke har, nemlig cellekjerne, mitokondrier og organeller, som alle er avgrenset av hver sin membran og utf?rer spesielle oppgaver i cellen. Opprinnelig manglet trolig de eukaryote cellene evnen til ? nyttiggj?re seg oksygen.
Nettopp her er det en liten pustende bakterie skulle komme til unnsetning. If?lge endosymbiose-teorien, spiste en stor anaerob bakterie, en som trivdes best uten oksygen, en mindre aerob bakterie, som puster med oksygen. Men i stedet for ? bli ford?yd, lurte den lille bakteriecellen seg unna og ble v?rende der, sprell levende, inne i den store.
Et trivelig hjem. Et beskyttende milj?. Og god tilgang til halvford?yd mat – som den kunne ford?ye ferdig og lage energi av, i form av ATP.
Den store cellen begynte ? benytte seg av energien som ble produsert, og bruke av oksygenet. Den lille aerobe bakterien finnes i dag i alle verdens moderne, eukaryote celler, i form av cellens “kraftverk”, mitokondrien.
Siste!
Forskere har funnet en eukaryot celle uten mitokondrier
Ingen eukaryote organismer kan greie seg uten mitokondrier. Det sl?r alle l?reb?ker i cellebiologi fast. Ikke desto mindre har forskere i mange ti?r lett etter celler som kanskje kan ha kvittet seg med de sm? energifabrikkene sine. Ettersom ?rene har g?tt, har en slik oppdagelse virket stadig mindre sannsynlig.
Men n? har det likevel skjedd. I mai i ?r offentliggjorde forskere ved Karls-universitetet i Praha at de har identifisert en eukaryot celle uten mitokondrier.
Fra tarmen til en chinchilla, har de hentet ut en encellet organisme, en art i slekten Monocercomonoides. Da de sekvenserte genomet til den lille organismen, fant de ingen tegn til mitokondrie-DNA. Forskerne s? ogs? at alle n?kkelproteiner som gj?r mitokondrier i stand til ? fungere, mangler.
Les den vitenskapelige artikkelen: A Eukaryote without a Mitochondrial Organelle