I dag vet vi ganske mye om hvilke medisiner under graviditeten som kan gi misdannelser hos fosteret. Men hva med langtidseffektene? Biologer, matematikere, informatikere og farmas?yter skal n? 澳门葡京手机版app下载e i et nytt, stort prosjekt kalt PharmaTox – for ? finne ut om legemidler kan p?virke utviklingen hos barn helt opp til 7–8-?rsalderen.
– Vi ?nsker ? studere hvordan medisiner under svangerskapet p?virker barnets utvikling av hjernen og sentralnervesystemet. Det er ikke nok ? si at et legemiddel er trygt bare det ikke gir umiddelbare og synlige skader. Vi m? ogs? ha kunnskap om langtidseffektene, sier Hedvig Marie Egeland Nordeng, professor ved Farmas?ytisk institutt p? Universitetet i Oslo og leder for prosjektet.
S? mange som ?tte av ti gravide kvinner bruker medikamenter under svangerskapet, if?lge tidligere studier fra Nordengs forskergruppe. De fleste medisinene g?r over fra mor til fosteret.
– Vi stiller sp?rsm?l om bruk av slike medisiner ogs? kan gi epigenetiske endringer hos barnet, tilf?yer Ragnhild Eskeland, forsker ved Institutt for biovitenskap.
Epigenetikk er en slags merkelapp p? DNA-et v?rt, og handler kort fortalt om hvilke gener som er skrudd p? eller av.
Ulike celler i kroppen v?r har forskjellige funksjoner, men har akkurat det samme DNA-et. Det som gj?r at cellene blir forskjellige, handler om hvilke gener som er skrudd p? eller av – og dette er det epigenetikken som regulerer. Men milj?p?virkninger kan ogs? forstyrre de epigenetiske merkelappene. Hvis mor for eksempel tar medisiner under graviditeten, kan det gi endringer hos b?de mor og barn, sier Eskeland.
Forskerne i PharmaTox-prosjektet skal unders?ke en rekke legemidler som kan p?virke sentralnervesystemet. I f?rste omgang skal de se p? bruken av paracetamol, som er et virkestoff i blant annet det smertestillende og reseptfrie legemiddelet Paracet.
?nsker en restriktiv holdning
Legemidlene som forskerne studerer, passerer over morkaken, blod- og hjernebarrieren, som er en tynn hinne mellom blod?rene i hjernen og hjernevevet og som hindrer mange stoffer i ? komme fra blodet og inn i hjernen. Medisinene?kan bindes til reseptorer som finnes i fosterhjernen.
– Vi vet at legemidlene passerer over til fosteret og kan binde seg, men sp?rsm?let er om de ogs? kan gi vedvarende effekter hos barnet. Det er sannsynlig, men det er ikke f?r n? at vi har hatt muligheten til ? unders?ke dette hos mennesker, sier Nordeng.
En tidligere studie fra Farmas?ytisk institutt og Folkehelsa viser at kvinner som har brukt paracetamol i mer enn 30 dager i svangerskapet, har 70 prosent ?kt risiko for ? f? barn med symptomer p? ADHD ved 3-?rsalderen. Dette er ogs? funnet i lignende studier fra Danmark og Australia.
– Vi ?nsker n? ? unders?ke mulige biologiske mekanismer bak akkurat dette funnet, og se om eventuelle effekter vedvarer over tid, sier Nordeng.
Vi ?nsker ikke ? skremme gravide fra ? bruke paracetamol, men ? oppfordre til en restriktiv holdning. Sporadisk bruk av paracetamol er trolig helt greit, men hvis kvinnen har en kronisk sykdom eller en smertetilstand som krever at hun tar mye smertestillende over lengre tid, ?nsker vi at de skal snakke med fastlegen og legge opp en plan for at det skal bli trygt.
Unng?r medisiner
Gravide kvinner unng?r i stor grad ? ta legemidler under graviditeten i frykt for ? skade fosteret. I mange tilfeller gj?r det vondt verre, fordi mors sykdom i seg selv kan v?re farlig for fosteret, mener Nordeng.
Gravide har generelt en overdreven oppfatning av hvor farlige legemidler er. Det gjelder ikke bare de gravide, men ogs? helsepersonell.
Forskergruppen ?nsker ? v?re helt sikre p? at medisinene som er p? markedet, er trygge, men ?nsker ikke ? skape un?dvendig engstelse.
– N?r et legemiddel f?rst er p? markedet, har vi et ansvar for ? f?lge det opp og gi sikre r?d til befolkningen. Gravide skiller seg ut fra andre pasienter ved at de ogs? har det uf?dte barnet ? ta hensyn til, sier Nordeng.
Forskerne ser at det er mange som burde bruke medisiner, men som lar v?re.
– Det er for eksempel mange gravide som g?r ubehandlet med urinveisinfeksjon i frykt for ? skade fosteret. De f?r gjerne foreskrevet vanlig penicillin, som er trygt, men vil ikke ta det. Da ?ker risikoen for en oppadstigende infeksjon, en nyrebekkenbetennelse, og i verste fall en for tidlig f?dsel, sier Noreng.
Men akkurat det ? bruke paracetamol under graviditeten, s?rlig i store doser over lengre tid, tror forskerne muligens kan p?virke barnets hjerne. Forskerne vil derfor bygge videre p? tidligere studier, men vil n? g? et steg lenger og se hvordan det g?r med barna ogs? ved 5- og 7-?rsalderen. De vil i tillegg se om paracetamol kan f?re til epigenetiske endringer og utvikling av ADHD.
Store data
Men hvordan kan forskerne v?re sikre p? at det er akkurat de spesifikke legemidlene som har skylden i tilfeller hvor barnet har f?tt l?ringsvansker eller utviklingsforstyrrelser senere i livet?
Forskerne bruker et s?skendesign og data fra Folkehelseinstituttets Mor- og barn-unders?kelse, som er en omfattende studie hvor over 100 000 gravide og barna deres er blitt fulgt gjennom en rekke ?r.
– En del av kvinnene i studien bidrar flere ganger, slik at vi kan sammenligne m?drene som i det ene svangerskapet har brukt medisiner, og i det andre ikke. Da har vi s?skenpar med samme mor, som deler en del av det genetiske materialet og er oppvokst i samme familiemilj?. Det er p? mange m?ter det n?rmeste vi kommer et naturlig eksperiment med gravide og legemidler. Vi bruker ogs? avanserte, statistiske metoder og oppgir matematisk hvor robuste funnene v?re er, sier Nordeng.
Tverrfaglig 澳门葡京手机版app下载
I tillegg til omfattende datamateriale fra den norske Mor- og barn-unders?kelsen, ?nsker forskerne ? se om paracetamol i Paracet og andre legemidler kan p?virke epigenetikken. Det gj?r de ikke bare ut ifra en, men tre ulike vinklinger: ved ? samle inn navlestrengsblod, unders?ke stamceller og se p? nerveutviklingen hos kyllingfostre.
– Vi ?nsker ? finne ut om medikamenter i mors liv ogs? kan p?virke hvordan genene til barnet uttrykkes. Vanligvis tenker vi at medikamentene binder seg til en reseptor og utl?ser en reaksjon i cellen, men n? vil vi se om det ogs? kan p?virke hvordan genene uttrykkes. Vi sammenligner blant annet navlestrengsblod, og ser om det er forskjeller i epigenetikk-m?nsteret mellom s?sken. Hvis vi finner ulikheter i epigenetiske merkelapper, kan det relateres til sykdom senere i livet, som ADHD for eksempel, sier Eskeland.
Eskeland skal blant annet teste hypotesen om hvorvidt paracetamol kan gi ?kt risiko for ADHD, ved ? tilf?re det smertestillende virkestoffet i humane stamceller.
– Stamceller er “urcellen” som kommer fra tidlig fosterstadium og kan bli til alle mulige celler, som for eksempel nerveceller. Stamcellene vi jobber med, kommer fra USA og er laget for lenge siden. Hvis vi tilsetter paracetamol til stamcellene og sammenligner med ubehandlede stamceller, kan vi se om vi finner de samme ulikhetene i epigenetiske merkelapper p? genene som er funnet i navlestrengsblodet. Vi kan ogs? f?lge disse epigenetiske merkelappene og se om de er stabile n?r stamcellene blir til nerveceller. Dette vil i s? fall styrke resultatet, sier Eskeland.
Tester p? kyllingfostre
Studiene p? humane stamceller og navlestrengsblod kan imidlertid ikke vise nerveutviklingen til et levende foster. Det er her kyllingeggmodellen kommer inn.
– Kyllingfostre utvikler seg p? lignende m?te som hos pattedyr, og har mange molekyl?re fellestrekk med oss mennesker. Ved ? tilf?re kyllingfostre paracetamol, kan vi sette hypotesen ut i livet og se om det skjer forstyrrelser i utviklingen av hjernen eller andre organer, forteller Ragnhild Elisabeth Paulsen, professor ved Farmas?ytisk institutt p? Universitetet i Oslo.
En av fordelene med ? studere kyllingegg i forhold til andre fors?ksdyr, er at forskerne kan tilf?re legemidler p? en mer kontrollert m?te.
– Vi bruker samme mengde paracetamol som er kalkulert at fosteret blir utsatt for i magen til mor. Ved ? injisere dette stoffet direkte til fosteret, slipper vi ? g? via mor, noe som reduserer bruken av fors?ksdyr. Vi kjenner den normale hjerneutviklingen hos kyllinger, og kan blant annet se om paracetamol forstyrrer lillehjernen til fosteret. Lillehjernen kan brukes som modell for hjerneutvikling generelt. Lillehjernen kontrollerer bevegelsene v?re, men ogs? kognitive funksjoner, og hvis den ikke fungerer normalt, kan det ?ke risikoen for ADHD, sier Paulsen.
– M? ikke glemme pasientene
Den store Mor- og barn-unders?kelsen bygger p? informasjon fra over 100 000 gravide kvinner, data som forskerne n? ogs? har mulighet til ? koble opp mot informasjonen fra Medisinsk f?dselsregister, Norsk pasientregister og Reseptregisteret. Sammen med kommende resultater fra navlestrengsblod-unders?kelsen, stamcelleforskningen og kyllingeggmodellen oppst?r enorme mengder med informasjon, som sv?rt f? land har tilgang til p? samme m?te.
– Det er store tall og enorme mengder med data, men vi m? aldri glemme at det er pasienter det dreier seg om. Vi m? snakke med de gravide, og vite hva som r?rer seg av kunnskap og holdninger i befolkningen. Det er det viktig ? kjenne til n?r vi skal formidle funnene til allmennheten, sier Nordeng.